Mitigal esta indicado para el alivio de los signos y sintomas de la osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, manejo del dolor agudo, tratamiento de la dismenorrea primaria y manejo del dolor de espalda baja.

Celecoxib es bien absorbido en el tracto gastrointes- tinal alcanzando concentraciones plasmaticas maxi- mas después de 2 a 3 horas. En condiciones de ayuno, tanto los niveles plasmaticos pico (Cmax.) como el area bajo la curva (AUC) son aproximada- mente proporcionales a la dosis hasta 200 mg dos veces al dia; a dosis mayores hay aumentos menores que proporcionales a la dosis en la Cmax. y el AUC. Con administracién de dosis multiples, las condicio- nes en estado estable se alcanzan en o antes del dia 5. Datos farmacocinéticos en estado de ayuno: Cmax, 705 ng/ml, Tmax., 2.8 hr, t1/2 efectiva, 11.2 hr, VSS/F, L429, CL/F, 27.7 L/hr. Efectos de los alimentos: Alto contenido graso en la comida, retarda los niveles plasmaticos pico durante 1 a2 horas aproximadamente con un aumento en la absorci6n total (AUC) de 10% a 20%. En condiciones de ayuno, a dosis por encima de 200 mg, hay un aumento menor que proporcional a la dosis en la Cmax. y el AUC, lo cual puede deberse a la solubilidad lenta del farmaco en medios acuosos. La coadministracién de Mitigal con antidcidos que contienen aluminio y magnesio reduce las concen- traciones plasmaticas de Celecoxib (37% en la Cmax. y 10% en el AUC). Mitigal, a dosis maximas de 200 mg dos veces al dia, puede administrarse indepen- dientemente de la hora de las comidas. Dosis mas altas (400 mg dos veces al dia) deben administrarse con alimentos para mejorar la absorci6n. En voluntarios adultos jévenes, la exposicién sistémi- ca global (AUC) de Celecoxib fue equivalente cuando se administr6é como capsula intacta o cuando se rocié el contenido en puré de manzana. No hubo alteracio- nes significativas en la Cmax., Tmax. o t1/2 Distribucién: Celecoxib se une altamente a las proteinas (-97%), principalmente a la albdmina y, en un menor grado, a la glicoproteina acida. El volumen de distribucién aparente en estado estable (VSS/F) es aproximadamente 400 L, lo que sugiere una distribu- cién extensa en los tejidos. Celecoxib no se une de forma preferente a los eritrocitos. Metabolismo: El metabolismo de Celecoxib esta mediado principalmente por CYP2C9. Se ha identifi- cado en el plasma humano tres metabolitos, un alco- hol primario, el Acido carboxilico correspondiente y su conjugado glucurénido. Estos metabolitos son inactivos como inhibidores de la COX-1 0 la COX-2. La actividad de CYP2C9 se reduce en personas con polimorfismos genéticos que conducen a una reduc- cidn de la actividad enzimatica, como los homozigo- tos para los polimorfismos CYP2C9*2 y CYP2C9*3. Datos limitados de 4 informes publicados que inclu- yeron un total de 8 participantes con el genotipo homozigoto CYP2C9*3/*3 mostraron niveles sistémi- cos de Celecoxib que fueron 3 a 7 veces mayores en estos participantes comparado con participantes con los genotipos CYP2C9*1/*1 o *I/*3. No se ha evalua- do la farmacocinética de Celecoxib en participantes con otros polimorfismos de CYP2C9 , como *2,*5,*6, *9 y *11. Se estima que la frecuencia del genotipo homozigoto *3/*3 es 0,3% a 1,0% en varios grupos étnicos, Excrecié6n: Celecoxib se elimina predominantemen- te por metabolismo hepatico recuperandose <3% inalterado en la orina y las heces. Con el farmaco radiomarcado, aproximadamente 57% de la dosis se excret6 en las heces y 27% se excret6 en la orina. El metabolito primario tanto en la orina como en las heces fue el metabolito acido carboxilico (73% de la dosis) apareciendo también cantidades bajas del glucorénido en la orina. Parece que la baja solubilidad del farmaco prolonga el proceso de absorcién haciendo las determinaciones de la vida media (t1/2) mas variables. La vida media efectiva es aproximadamente 11 horas en condicio- nes de ayuno. La depuracién plasmatica aparente (CL/F) es aproximadamente 500 mL/min. Pacientes geridtricos: Por lo general no es necesario ajustar la dosis en el adulto mayor. Sin embargo, para pacientes de menos de 50 kg de peso corporal, iniciar la terapia a la dosis mas baja recomendada. Pacientes pedidtricos: Se evalué la farmacocinética en estado estable de Celecoxib administrado suspen- sidén oral en 152 pacientes de 2 a 17 ahos de edad con JRA que pesaron 210 kg con JRA de curso pauciarti- cular o poliarticular y en pacientes con JRA de inicio sistémico. El analisis de farmacocinética poblacional indic6 que la depuracién oral (no ajustada para el peso corporal) de Celecoxib aumenta menos que proporcionalmente al aumento creciente de peso, con pacientes de 10 kg y 25 kg el andlisis pronosticé tener una depuracién 40% y 24% menor, respectiva- mente, comparado con un paciente adulto con RA de 70 kg. Raza: El AUC aproximadamente 40% mayor de Cele- coxib en voluntarios negros comparado con caucasi- cos. Se desconoce el significado clinico. Insuficiencia hepdtica: Pacientes con insuficiencia hepatica leve (Child-Pugh Clase A) y moderada (Child-Pugh Clase B) el AUC de Celecoxib en estado estable aumenta alrededor de 40% y 180%, respecti- vamente, en comparaci6n con el grupo control. Se sugiere reducirse 50% en pacientes con insuficiencia hepatica moderada (Child-Pugh Clase B). No se reco- mienda el uso de Mitigal en pacientes con insufi- ciencia hepatica severa. Insuficiencia renal: Se ha reportado que el AUC de Celecoxib fue aproximadamente 40% menor en pacientes con insuficiencia renal crénica (GFR 35-60 mL/min) que en voluntarios con funcién renal normal. Al igual que otros AINEs, no se recomienda Mitigal en pacientes con insuficiencia renal severa. Farmacodinamia Mitigal es un antiinflamatorio no esteroideo que presenta actividades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas en modelos animales. Se cree que el mecanismo de accién se debe a inhibicién de la sintesis de prostaglandinas, principalmente a través de inhibicidn de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y a concentraciones terapéuticas en humanos. Mitigal no inhibe la isoenzima ciclooxigenasa 1 (COX-1). En modelos animales de tumores de colon, Mitigal redujo la incidencia y multiplicidad de los tumores. Plaquetas: Celecoxib a dosis Unicas maximas de 800 mg y dosis multiples de 600 mg dos veces al dia hasta por una duracién de 7 dias no tuvo efecto en la reduccién de la agregacién plaquetaria o aumento en el tiempo de sangrado. Mitigal no es un sustituto del acido acetilsalicilico para profilaxis cardiovascu- lar. No se sabe si hay algun efecto de Mitigal en las plaquetas que pueda contribuir al aumento del riesgo de eventos adversos tromboticos cardiovascu- lares serios. Retencién de liquido: La inhibicién de la sintesis de PGE2 puede conducir a retencién de sodio y agua a través de un aumento en la reabsorcidn en la porcién medular renal ascendente gruesa del asa de Henle y tal vez en otros segmentos del nefrén distal. En los conductos colectores, PGE2 parece inhibir la reabsor- cién de agua neutralizando la accién de la hormona antidiurética.

Pacientes con hipersensibilidad conocida a Celecoxib o a cualquiera de los componentes de la férmula, acido acetilsalicilico, otros AINEs y a las sulfonamidas. Pacientes que han experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar acido acetilsalicilico u otros AINEs, incluyendo a otros inhi- bidores especificos de la Ciclooxigenasa 2 (COX-2). Tratamiento del dolor perioperatorio de cirugia de bypass arterial coronario por injerto (CABG). Pacien- tes con hemorragia gastrointestinal activa. Menores de 18 afhos. Embarazo y Lactancia.

Utilizar con precauci6n con pacientes con riesgo cardiovascular demostrado. Eventos trombéticos cardiovasculares: Se ha observado un incremento del numero de aconteci- mientos cardiovasculares (CV) graves, principalmen- te infarto de miocardio, en un ensayo controlado con placebo, de larga duraci6n, en pacientes con polipo- sis adenomatosa esporddica en tratamiento con Celecoxib a unas dosis de 200 mg dos veces al dia y 400 mg dos veces al dia, en comparacién con place- bo. Dado que el riesgo cardiovascular de Celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duracién del tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva mas baja y la duraci6n de tratamiento mas corta posi- ble. Los AINEs, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2, se han asociado con un aumento del riesgo cardiovascular y de eventos trombdéticos adversos cuando se usan a largo plazo. No se ha determinado la magnitud exacta del riesgo asociado con una dosis Unica, ni tampoco la duracién exacta del tratamiento asociada con el aumento de riesgo. Se debe reeva- luar periddicamente la necesidad de alivio sintomati- co y la respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes con artrosis. Hipertensién: Al igual que todos los AINEs, Celeco- xib puede conducir al inicio de una hipertensién nueva Oo a un empeoramiento de la hipertensién preexistente, pudiendo contribuir cualquiera de los dos a un aumento en la incidencia de eventos CV. Los pacientes que toman tiazidas o diuréticos de asa pueden tener una respuesta deteriorada a estas tera- pias cuando toman AINEs. Los AINEs, incluyendo Celecoxib, deben usarse con precauci6én en pacientes con hipertensi6n. Insuficiencia cardiaca congestiva y edema: Se ha observado retenci6n de liquido y edema en algunos pacientes que toman AINEs, incluyendo Celecoxib, se recomienda precaucién en pacientes con retencién de liquido o insuficiencia cardiaca. Retencién de liquidos y edema: Como con otros medicamentos que se sabe inhiben la sintesis de prostaglandinas, se ha observado retencién de liqui- dos y edema en pacientes que recibieron Celecoxib. Por lo tanto, Celecoxib debe ser utilizado con precau- ci6n en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfuncién ventricular izquierda o hiperten- siédn, y en pacientes con edema preexistente por cualquiera otra razén, ya que la inhibicién de las prostaglandinas puede producir un deterioro de la funcién renal y retencién de liquidos. También se requiere precaucién en pacientes que tengan un tratamiento con diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia. Efectos gastrointestinales (GI) Riesgo de ulceracién, sangrado y perforacién Gl: Los AINEs, incluyendo Celecoxib, pueden causar eventos gastrointestinales serios incluyendo sangrado, ulce- racidn y perforacién del estomago, intestino delgado o intestino grueso, los cuales pueden ser fatales. Estos eventos adversos serios pueden ocurrir en cual- quier momento, con o sin sintomas de advertencia, en pacientes tratados con AINEs. Sdlo uno de cinco pacientes que desarrollan un evento adverso Gl superior serio bajo terapia con AINEs es sintomatico, hay una tendencia hacia un aumento de la probabili- dad de desarrollar un evento GI serio en algun momento durante el ciclo de la terapia. Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo no esta exenta de riesgo. Los AINEs deben prescribirse con precaucién en pacientes con historia previa o enfermedad de ulcera o sangrado gastrointestinal. Ya que tienen un aumen- to en el riesgo mayor a 10 veces de desarrollar sangrado GI comparado con pacientes con ninguno de estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado GI en pacientes tratados con AINEs incluyen uso concomitante de corticosteroides orales o anticoagulantes, duraci6én mas prolongada de terapia con AINEs, tabaquismo, uso de alcohol, edad avanzada y un estado general de la salud deficiente. La mayoria de informes espon- taneos de eventos Gl fatales ocurren en pacientes adultos mayores o debilitados y por lo tanto debe tenerse un cuidado especial cuando se trate a esta poblacion. Médicos y pacientes deben mantenerse alerta con respecto a los signos y sintomas de ulceracién y sangrado Gl durante la terapia con Mitigal e iniciar de manera inmediata una evaluaci6n y tratamiento adicionales si se sospecha un evento adverso Gl serio. Para pacientes de alto riesgo, debe considerarse tera- pias alternativas que no involucren AINEs. Efectos hepdticos: Puede ocurrir elevaciones dudo- sas de una 0 mas enzimas asociadas con el higado hasta en 15% de pacientes que toman AINEs, y se ha informado elevaciones notables de ALT o AST (apro- ximadamente 3 o mas veces el limite superior de la normal) en aproximadamente 1% de pacientes en ensayos clinicos con AINEs. Estas anormalidades de laboratorio pueden progresar, pueden mantenerse inalteradas, o pueden ser transitorias con la terapia continua. Se ha informado casos raros de reacciones hepaticas severas, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepatica e insuficiencia hepatica (algunos con resultado fatal) con AINEs, incluyendo Celecoxib. Efectos renales: La adminstracién prolongada de AINEs ha resultado en necrosis papilar renal y otra lesién renal. Asimismo, se ha observado toxicidad renal en pacientes en quienes las prostaglandinas renales tienen un rol compensatorio en el manteni- miento de la perfusién renal. En estos pacientes, la administraci6n de un AINE puede causar una reduc- cién dependiente de la dosis en la formacién de pros- taglandinas y, de manera secundaria, en el flujo sanguineo renal, lo cual puede precipitar una descompensaci6n renal manifiesta. Los pacientes en mayor riesgo de esta reaccién son aquellos con dete- rioro de la funcidn renal, insuficiencia cardiaca, disfuncién hepatica, aquellos que toman diuréticos, inhibidores ECA, antagonistas del receptor de angio- tensina Il y los adultos mayores. La descontinuacién de la terapia con AINE usualmente es seguida por recuperacion al estado previo al tratamiento. No se dispone de informacién de estudios clinicos controlados con respecto al uso de Celecoxib en pacientes con nefropatia avanzada. No se recomien- da su uso en estos pacientes con nefropatia avanza- da, se recomienda el monitoreo atento de la funcién renal. Reacciones anafilactoides: Al igual que con los AINEs en general, han ocurrido reacciones anafilac- toides en pacientes sin exposicién conocida previa al Celecoxib. Celecoxib no debe administrarse a pacientes con la triada de la acido acetilsalicilico. Este complejo de sintomas ocurre por lo general en pacientes asmati- cos que experimentan rinitis con o sin pdlipos nasa- les, O que presentan broncoespasmo severo, poten- cialmente fatal después de tomar acido acetilsalicili- co u otros AINEs. Debe buscarse ayuda de emergen- cia en casos en los que ocurra una reacci6én anafilac- toide. Reacciones cutdneas: Celecoxib es una sulfonamida y puede causar eventos adversos cutdneos serios como dermatitis exfoliativa, sindrome de Stevens-Jo- hnson (SJS) y necrélisis epidérmica t6xica (TEN), los cuales pueden ser fatales. Estos eventos serios pueden ocurrir sin advertencia y en pacientes sin alergia conocida previa a las sulfas. Debe informarse a los pacientes sobre los signos y sintomas de las manifestaciones cutaneas serias y debe desconti- nuarse el uso del farmaco ante la primera aparicién de rash cutaneo o cualquier otro sintoma de hiper- sensibilidad. Tratamiento corticosteroide: No puede esperarse que Celecoxib sustituya a los corticosteroides o que trate la insuficiencia corticosteroide. La descontinua- cién repentina de corticosteroides puede conducir a la exacerbacién de la enfermedad que responde a corticosteroides, Los pacientes bajo terapia corticos- teroide prolongada deben reducir su terapia lenta- mente si se toma la decisi6n de descontinuar los corticosteroides. Efectos hematolégicos: A veces se observa anemia en pacientes que reciben Celecoxib. En ensayos clini- cos controlados, la incidencia de anemia fue 0,6% con Celecoxib y 0,4% con placebo. Los pacientes bajo tratamiento prolongado con Celecoxib deben some- terse a una revisi6n de su hemoglobina o hematocri- to si presentan cualquier signo o sintoma de anemia o pérdida de sangre. Por lo general, Celecoxib no afecta el recuento plaquetario, tiempo de protombi- na (PT) o tiempo parcial de tromboplastina (PTT), y no inhibe la agregacién plaquetaria a las dosis indica- das. Coagulacién intravascular diseminada (DIC): Celecoxib debe usarse solamente con precauci6n en pacientes pedidtricos con JRA de inicio sistémico debido al riesgo de coagulaci6én intravascular disemi- nada. Asma preexistente: Los pacientes con asma pueden tener asma sensible al acido acetilsalicilico. El uso de acido acetilsalicilico en pacientes con asma sensible al acido acetilsalicilico se ha asociado con broncoes- pasmo severo, lo cual puede ser fatal. Debido a que se ha informado reactividad cruzada, incluyendo broncoespasmo, entre acido acetilsalicilico y otros antiinflamatorios no esteroides en estos pacientes sensibles al acido acetilsalicilico, no debe administra- se Celecoxib a pacientes con esta forma de sensibili- dad al acido acetilsalicilico y debe usarse con precau- cidn en pacientes con asma preexistente. Pruebas de laboratorio: Debido a que puede ocurrir ulceraciones y sangrado serio del tracto Gl sin sinto- mas de advertencia, los médicos deben monitorear los signos y sintomas de sangrado Gl. Los pacientes bajo tratamiento prolongado con AINEs deben someterse periddicamente a revisién de CBC y del perfil bioquimico. Si las pruebas hepaticas o pruebas renales anormales persisten o empeoran, debe descontinuarse Celecoxib. La elevaci6n de BUN ocurrié de manera mas frecuen- te en pacientes que recibieron Celecoxib comparado con pacientes bajo tratamiento con placebo. Esta anormalidad de laboratorio también se vio en pacientes que recibieron AINEs de comparacién en estos estudios. No se ha establecido el significado clinico de esta anormalidad. Inflamacién: La actividad farmacoldégica de Celeco- xib para reducir la inflamaci6n y posiblemente la fiebre, puede disminuir la utilidad de estos signos diagnésticos para detectar complicaciones infeccio- sas de condiciones dolorosas, no infecciosas supues- tas. Uso concomitante de AINE: Debe evitarse el uso concomitante de Celecoxib con cualquier dosis de un AINE diferente al dcido acetilsalicilico debido al potencial para causar un aumento en el riesgo de reacciones adversas. Uso con anticoagulantes orales: Se han notificado acontecimientos hemorragicos graves, algunos de ellos con desenlace mortal, en pacientes tratados de forma concomitante con warfarina. Se ha notificado un aumento del tiempo de protombina (INR) con el tratamiento concomitante, por lo que este parame- tro se debe supervisar cuidadosamente en los pacientes que reciban warfarina/anticoagulantes orales cumarinicos, especialmente cuando se inicie tratamiento con Celecoxib o se modifique la dosis del mismo. El uso concomitante de anticoagulantes y AINEs puede aumentar el riesgo de hemorragia. Deberd tenerse precaucién cuando se asocie Celeco- xib con warfarina u otros anticoagulantes orales, incluidos los anticoagulantes nuevos (p. ej.: apixa- ban, dabigatran y rivaroxaban). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas. Celecoxib puede tener una influencia leve en la capa- cidad para conducir y utilizar maquinaria. Los pacien- tes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando Celecoxib deben abstener- se de conducir o manejar maquinaria.

Embarazo Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad durante la reproduccién, incluyendo malformaciones. La inhibicién de la sinte- sis de prostaglandinas puede afectar negativamente al embarazo. Datos obtenidos de estudios epidemio- Idgicos sugieren un aumento del riesgo de aborto espontaneo tras el uso de inhibidores de la sintesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. El riesgo potencial en humanos durante el embarazo es desconocido, pero no puede excluirse. Celecoxib, como otros medicamentos que inhiben la sintesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterial durante el ultimo trimestre del embarazo. Si se utili- zan durante el segundo o tercer trimestre del emba- razo, los AINEs pueden producir disfuncién renal fetal que puede dar lugar a una reduccién del volumen del liquido amnidtico u oligohidramnios en los casos graves. Tales efectos pueden producirse poco después del inicio del tratamiento y generalmente son reversibles. Celecoxib esta contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarse embarazadas. Si una mujer se queda embarazada durante el tratamiento, este debe ser interrumpido. Lactancia Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones parecidas a las del plasma. La adminstracién de Celecoxib a un ndmero limitado de mujeres lactantes ha demostrado que Celecoxib se excreta en muy baja proporcidén en la leche materna. Las mujeres que tomen Celecoxib no deben ama- mantar. Fertilidad Con base al mecanismo de acci6n, el uso de AINEs, incluyendo Celecoxib, puede retrasar o prevenir la ruptura de los foliculos ovaricos, lo que se ha asocia- do con infertilidad reversible en algunas mujeres.

Se han reportado las siguientes reacciones adversas en diferentes estudios clinicos: Efectos gastrointes- tinales: Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatu- lencia y nduseas. Cuerpo como un todo: dolor de espalda, edema periférico, lesidbn accidental. Sistema nervioso central periférico: Mareos, dolor de cabeza, psiquidtricos, insomnio. Respiratorios: Faringitis, rinitis, sinusitis, infecciones respiratrorias altas. Cutdneos: Rash. Las siguientes reacciones adversas ocurrieron en 0.1 — 1.9% de pacientes tratados con Celecoxib 100 - 200 mg dos veces al dia o 200 mg una vez al dia: Gas- trointestinales: Estrefiimiento, diverticulitis, disfa- gia, eructo, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo gastroesofagico, hemorroides, hernia hiatal, melena, boca seca, estomatitis, tenesmo, vémitos. Cardio- vasculares: Hipertensién agravada, angina pectoris, trastorno arterial coronario, infarto de miocardio. Generales: Alergia agravada, reacci6n alérgica, dolor toracico, quiste NOS, edema generalizado, edema de rostro, fatiga, fiebre, sofoco, sintomas seudogripales, dolor, dolor periférico. Sistema nervioso central periférico: Calambres en las piernas, hipertonia, hipoestesia, migraha, pareste- sia, vértigo. Auditivas y vestibulares: Sordera, tinni- tus. Frecuencia cardiaca y ritmo: Palpitacién, taquicardia. Hepdticas y biliares: Funcién hepatica anormal, aumento de SGOT, aumento de SGPT. Metabélicas y nutricionales: Aumento de BUN, aumento de CPK, hipercolesterolemia, hipergluce- mia, hipocalemia, aumento de NPN, aumento de creatinina, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de peso. Musculoesqueléticas: Artralgia, artrosis, mialgia, sinovitis, tendinitis. Plaguetas (sangrado o coagulacién): Equimosis, epistaxis, trombocitemia. Psiquidtricas: Anorexia, ansiedad, aumento del ape- tito, depresién, nerviosismo, somnolencia. Hémicas: Anemia. Respiratorias: Bronquitis, broncoespasmo, broncoespasmo agravado, tos, disnea, laringitis, neu- monia. Piel y apéndices: Alopecia, dermatitis, reac- ci6n de fotosensibilidad, prurito, rash eritematoso, rash maculopapular, trastorno cutaneo, piel seca, aumento de la sudoraci6n, urticaria. Trastornos del sitio de aplicacion: Celulitis, dermatitis de contacto. Urinarias: Albuminuria, cistitis, disuria, hematuria, micci6n frecuente, calculo renal. Los siguientes eventos adversos serios (causalidad no evaluada) ocurrieron en <0,1% de pacientes: Car- diovasculares: Sincope, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilaci6n ventricular, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, gangrena _periférica, tromboflebitis, vasculitis, trombosis venosa profun- da. Gastrointestinales: Obstruccion _ intestinal, perforacién intestinal, sangrado gastrointestinal, colitis con sangrado, perforacién esofagica, pancrea- titis, leo. Hepdticos y biliares: Colelitiasis, hepatitis, ictericia, insuficiencia hepatica. Hémicos y linfdti- cos: Trombocitopenia, agranulocitosis, anemia aplas- tica, pancitopenia, leucopenia. Metabélicos: Hipoglucemia, hiponatremia, Nervio- sos: Ataxia, suicidio, meningitis aséptica, ageusia, anosmia, hemorragia intracraneal fatal. Renales: Insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial. Cutd- neos: Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, sindrome de Stevens-Johnson, necrélisis epidérmica téxica, erupcién cutanea debido a medicamento con eosinofilia y sintomas sistémicos (sindrome de hiper- sensibilidad o DRESS). Generales: Sepsis, muerte subita, reaccién anafilactoide, angioedema. Estudio de seguridad a largo plazo de Celecoxib en artritis: Eventos hematoldgicos: La incidencia de disminuciones clinicamente significativas en la hemoglobina (>2g/dL) fue menor en pacientes bajo tratamiento con Celecoxib 400 mg dos veces al dia (0,5%) comparado con pacientes bajo tratamiento con diclofenaco 75 mg dos veces al dia (1,3%) o ibuprofeno 800 mg tres veces al dia (1,9%). La incidencia mas baja de eventos con Mitigal se mantuvo con o sin uso de ASA. Retiros/Eventos adversos serios: |ndependiente- mente de la causalidad, no fueron diferentes a lo largo de los grupos de tratamiento. Estudio en artritis reumatoidea juvenil: Los even- tos adversos que ocurrieron de manera mas comun (25%) en los pacientes tratados con Celecoxib fueron dolor de cabeza, fiebre (pirexia), dolor abdominal superior, tos, nasofaringitis, dolor abdominal, nau- seas, artralgia, diarrea y vomitos. Los eventos adversos que ocurrieron de manera mas comutn (25%) para pacientes tratados con naproxeno fueron dolor de cabeza, nduseas, vémito, fiebre, dolor abdominal superior, diarrea, tos, dolor abdomi- nal y mareos. Comparado con naproxeno, Celecoxib a dosis de 3 y 6 mg/kg dos veces al dia no tuvo efecto nocivo observable en el crecimiento y desarrollo durante el transcurso del estudio en doble ciego de 12 semanas. No hubo diferencia sustancial en el numero de exacerbaciones clinicas de uveitis o de caracteristicas sistémicas de JRA entre los grupos de tratamiento. Las siguientes reacciones adversas adicionales ocu- rrieron en 20,1% y <1% de pacientes que tomaron Celecoxib, a una incidencia mayor que placebo en los estudios a largo plazo en prevencién de pdélipos y que, o no se informaron durante los ensayos contro- lados en artritis previos a la comercializaci6n u ocu- rrieron con mayor frecuencia en los estudios a largo plazo, controlados con placebo en prevencién de pdlipos: Trastornos del sistema nervioso: \|nfarto cerebral. Trastornos oculares: Flotadores vitreos, hemorragia conjuntival. Oido y Laberinto: Laberin- titis. Trastornos cardiacos: Angina inestable, incom- petencia de la valvula adértica, aterosclerosis en las arterias coronarias, bradicardia sinusal, hipertrofia ventricular. Trastornos vasculares: Trombosis venosa profunda. Trastornos del sistema reproduc- tor y las mamas: Quiste ovarico. Investigaciones: Aumento de potasio en sangre, aumento de sodio en sangre, disminuci6n de testosterona en sangre. Lesién, envenenamiento y complicaciones rela- cionadas con el procedimiento: Epicondilitis, rotura del tend6n.

Generales: El metabolismo de Celecoxib esta media- do predominantemente por el citocromo P450 (CYP) 2C9 en el higado. La coadministracién de Celecoxib con farmacos que se sabe inhiben CYP2C9 debe hacerse con precaucién. Pueden ocurrir interaccio- nes significativas cuando se administra Celecoxib junto con farmacos que inhiben CYP2C9. Estudios in vitro indican que Celecoxib, aunque no es un sustrato, es un inhibidor de CYP2D6. Por lo tanto, existe potencial para causar una interacci6én medicamentosa in vivo con farmacos que son meta- bolizados con CYP2D6. Warfarina: Debe monitorearse la actividad anticoa- gulante, particularmente en los primeros dias, después de iniciar o cambiar la terapia con Celecoxib en pacientes que reciben warfarina o agentes simila- res, debido a que estos pacientes estan en un riesgo cada vez mayor de complicaciones por sangrado. Se estudio el efecto de Celecoxib en el efecto anticoagu- lante de warfarina en un grupo de participantes sanos que recibieron dosis diarias de 2-5 mg de warfarina. En estos participantes, Celecoxib no alterd el efecto anticoagulante de warfarina determinado por el tiempo de protrombina. Sin embargo, en la experiencia posterior a la comercializacién, se ha informado eventos serios de sangrado, algunos de los cuales fueron fatales, predominantemente en el adulto mayor, en asociaci6én con aumentos en el tiempo de protrombina en pacientes que recibieron Celecoxib de manera concurrente con warfarina. Litio: Celecoxib puede aumentar los niveles plasma- ticos medios del litio aproximadamente 17%. Se recomienda monitorearse a los pacientes bajo trata- miento con litio cuando se introduzca o se retire Celecoxib. Acido acetilsalicilico: Celecoxib puede usarse con acido acetilsalicilico a dosis baja. Sin embargo, la administracién concomitante de acido acetilsalicilico con Celecoxib aumenta la tasa de ulceracién GI u otras complicaciones comparado con el uso de Cele- coxib solo. Debido a su falta de efecto en las plaque- tas, Celecoxib no es un sustituto del acido acetilsalici- lico para profilaxis cardiovascular. Inhibidores ECA y antagonistas de angiotensina IT: Los AINEs pueden disminuir el efecto antihiper- tensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y los antagonistas de angio- tensina Il. Debe prestarse atencidn a esta interaccién en pacientes que toman Celecoxib de manera conco- mitante con inhibidores ECA y antagonistas de angiotensina Il. En pacientes ancianos con disminucién del volumen de orina (incluidos los que toman diuréticos) o con funcién renal comprometida, la coadministraci6n de AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2, con inhibidores de la ECA podria provocar un dete- rioro de la funcién renal y una posible insuficiencia renal aguda. Generalmente, la descontinuaci6on del tratamiento con AINE favorece una recuperacién al estado previo al tratamiento. Fluconazol: La administraci6n concomitante de fluconazol a 200 mg una vez al dia result6 en un aumento de dos veces en la concentracién plasmati- ca de Celecoxib. Este aumento se debe a la inhibicién del metabolismo de Celecoxib a través de P4502C9 por fluconazol. Furosemida: Los estudios clinicos, asi como las observaciones posteriores a la comercializacién, han mostrado que los AINEs pueden reducir el efecto natriurético de furosemida y las tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibi- cién de la sintesis de las protaglandinas renales. Metrotrexato: En un estudio de interaccién de pacientes con artritis reumatoidea que tomaron metotrexato, Celecoxib no tuvo efecto en la farmaco- cinética con metrotrexato. Uso concomitante de AINE: Debe evitarse el uso concomitante de Celecoxib con cualquier dosis de un AINE diferente al acido acetilsalicilico debido al potencial para causar un aumento en el riesgo de reacciones adversas. ® Inhibicién del CYP2D6: Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Las concentraciones plasmaticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden incrementarse cuando se utiliza Celecoxib de forma concomitante. Ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antide- presivos (triciclicos e inhibidores selectivos de la recaptaci6én de serotonina), neurolépticos, antiarrit- micos, etc. Puede ser necesario reducir las dosis de los sustratos del CYP2D6, cuya dosis se establece individualmente, cuando se inicie el tratamiento con Celecoxib, o aumentarla si el tratamiento con Celeco- xib finaliza. Otros farmacos: Se ha estudiado in vivo los efectos de Celecoxib en la farmacocinética y/o farmacodina- mica de gliburida, ketoconazol, metotrexato, fenitoi- na y tolbutamida, y no se ha hallado interacciones clinicamente importantes. Metabolizadores lentos por el CYP2C9: En aquellos pacientes que son metabolizadores lentos por el CYP2C9 y que presenten una exposicién sistémica elevada a Celecoxib, el tratamiento conco- mitante con inhibidores del CYP2C9, como el fluco- nazol, podria conducir a un mayor aumento de expo- sici6n a Celecoxib. Estas combinaciones se han de evitar en aquellos pacientes que presenten una metabolizacién lenta por el CYP2C9.

Hasta el momento no se han observado, aunque se ha reportado elevacién del nitrégeno ureico sangui- neo, la significancia clinica de esta anormalidad no ha sido definida. PRECAUCION EN RELACION CON EFECTOS DE CAR- CINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Toxicologia no clinica Hasta el momento Celecoxib no ha demostrado carcinogénesis, mutagénesis ni deterioro de la fertili- dad. Toxicologta animal Se vio un aumento en la incidencia de los hallazgos de fondo de espermatocele con o sin cambios secun- darios como hipospermia epididimal asi como una dilatacién minima a ligera de los tubulos seminiferos en la rata juvenil. No se observ6 hallazgos similares en la reproduccién en estudios de perros juveniles o adultos o en ratas adultas tratados con Celecoxib. No se conoce el significado clinico de esta observacién. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Se sugiere usar la dosis efectiva mas baja durante el tiempo mas corto posible. Posologia Dado que el riesgo cardiovascular (CV) de Celecoxib puede incrementarse con la dosis y la duracién de tratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva mas baja y la duracién de tratamiento mas corta posi- ble. Se debe reevaluar periddicamente la necesidad de alivio sintomatico y la respuesta al tratamiento, espe- cialmente en pacientes con artrosis. Artrosis La dosis habitual diaria recomendada es de 200 mg administrados una vez al dia o en dos tomas. En algu- nos pacientes, con alivio insuficiente de los sintomas, incrementando la dosis a 200 mg dos veces al dia, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas dos semanas, no se observara un incremento del benefi- cio terapéutico, se deben considerar otras alternati- vas terapéuticas. Artritis reumatoide La dosis diaria inicial recomendada es de 200 mg administrados en dos tomas. Posteriormente, si fuera necesario, la dosis puede ser incrementada a 200 mg dos veces al dia. Si transcurridas dos semanas, no se observara un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas. Espondilitis anquilosante La dosis diaria recomendada es de 200 mg adminis- trados una vez al dia o en dos tomas. En pocos pacientes, con alivio insuficiente de los sintomas, incrementar la dosis a 400 mg administrada una vez al dia o dividida en dos tomas, puede aumentar la eficacia. Si transcurridas dos semanas, no se observa- ra un incremento del beneficio terapéutico, se deben considerar otras alternativas terapéuticas. Tratamiento del dolor agudo: La dosis inicial reco- mendada es de 400 mg, seguida por una dosis adicio- nal de 200 mg después de 12 horas, si es necesario en el primer dia. En los dias subsecuentes, la dosis reco- mendada es de 200 mg dos veces al dia. Tratamiento de la dismenorrea primaria: La dosis inicial recomendada es una dosis unica de 400 mg seguida por una dosis adicional de 200 mg después de 12 horas, si es necesario en el primer dia. En el segundo y tercer dia, la dosis recomendada es de 200 mg dos veces al dia (cada 12 horas). La presentaci6n para este tratamiento contiene una capsula de 400 mg y 5 capsulas de 200 mg (ver seccién presentacio- nes). La cdpsula de 400 mg se identifica por una banda verde en el cuerpo con la inscripcién “400” en color blanco y en la tapa una banda color verde con la inscripcién “7767” en color blanco. La cA4psula de 200 mg se identifica por una banda dorada en el cuerpo con la inscripcién “200” en color blanco y en la tapa una banda color dorada con la inscripci6n “7767” en color blanco. Dolor de espalda baja (DEB): La dosis recomenda- da de Celecoxib es 200 0 400 mg diariamente, admi- nistrada como 200 mg dosis Unica, o como 100 o 200 mg dos veces al dia. Algunos pacientes pueden ben- ficiarse con una dosis total diaria de 400 mg. La dosis diaria maxima recomendada es de 400 mg para todas las indicaciones. Poblaciones especiales Poblacién de edad avanzada (mayores de 65 anos). Como en el caso de adultos mas jévenes, se debe utilizar inicialmente la dosis de 200 mg al dia. Si fuera necesario, la dosis puede incrementarse posterior- mente a 200 mg dos veces al dia. Se debera tener especial precaucién con aquellos adultos de edad avanzada con un peso inferior a 50 kg. Insuficiencia renal Se dispone de experiencia limitada en la administra- cién de Celecoxib a los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, por lo tanto, estos pacientes deben ser tratados con precauci6n. Insuficiencia hepdtica En pacientes con insuficiencia hepatica moderada establecida con albumina sérica de 25 a 35 g/L, el tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada. En estos pacientes la experiencia esta limitada a cirrdéticos. Metabolizadores lentos por el citocromo CYP2C9 Celecoxib se debe administrar con precaucién en aquellos pacientes que presente, o se sospeche que puedan presentar una metabolizacién lenta por el citocromo CYP2C9 en base a los genotipos o a ante- cedentes/experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9, dado que aumenta el riesgo de presentar reacciones adversas dosis-dependientes. Se ha de considerar la reducci6n a la mitad de la dosis minima recomendada. Poblacién pedidtrica El uso de Celecoxib en nifios no esta indicado. Forma de administraci6n Celecoxib es para via oral, puede tomarse con o sin alimentos. Para pacientes que tienen dificultad para tragar las capsulas, el contenido de una capsula de Celecoxib se puede agregar a puré de manzana, papilla de arroz, yogurt o puré de platano. Para esto, se debe vaciar cuidadosamente todo el contenido de la capsula en una cucharita de puré de manzana, papi- lla de arroz, yogurt o puré de platano frio o a tempe- ratura ambiente y se debe ingerir inmediatamente con un poco de agua. El contenido esparcido de la capsula sobre el puré de manzana, papilla de arroz o yogurt es estable hasta por 6 horas bajo refrigeraci6n (2-8 °C). El contenido esparcido de la capsula sobre puré de platano no se debe guardar en refrigeracién y debe ingerirse inmediatamente. Insuficiencia hepdtica: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepatica leve (Child-Pugh Clase A). En pacientes con artritis o dolor que tengan dafio hepatico moderado (Child-Pugh Clase B) se recomienda iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis recomendada de Celecoxib. Los pacientes con insuficiencia hepatica severa ® (Child-Pugh Clase C) no han sido estudiados (ver secci6n Precauciones generales — Efectos hepaticos) Insuficiencia renal: No se requiere de ajuste de dosis en pacientes con dafio renal leve o moderado. No hay experiencia clinica en pacientes con dafio renal severo (ver secci6n Precauciones generales - Efectos renales) Coadministracién con fluconazol: Celecoxib debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada en pacientes que reciben fluconazol, un inhibidor de CYP2C9, Se aconseja precaucién cuando se coadmi- nistra Celecoxib con otros inhibidores de CYP2C9 (ver seccién Interacciones medicamentosas y de otro género).

Caja con 20 Capsulas de 100 mg cada una. Caja con 10, 20, 30 Capsulas de 200 mg cada una.

Dosis maximas de 2400 mg/dia hasta por 10 dias en 12 pacientes no resultaron en toxicidad seria. Los sintomas luego de una sobredosis aguda del AINE se limitan usualmente a letargo, mareos, nauseas, vomi- tos y dolor epigastrico, los cuales son generalmente reversibles con atencién complementaria. Puede ocurrir sangrado gastrointestinal. Puede ocurrir hipertensién, insuficiencia renal aguda, depresién respiratoria y coma, pero éstos son raros. Se ha infor- mado reacciones anafilactoides con la ingesta tera- péutica de AINEs, y pueden ocurrir luego de una sobredosis. Se debe manejar a los pacientes sintomaticamente. No existen antidotos especificos. No se dispone de informaci6n con respecto a la eliminacién de Celeco- xib por hemodidlisis, pero con base a su alto grado de union a las protefnas plasmaticas (>97%) es poco probable que la dialisis sea Util en sobredosis. Puede indicarse emesis y carbén activado (60 a 100 g en adultos, 1 a 2 g/kg en nifos) y/o purgante osmotico en pacientes vistos dentro de las 4 horas de la ingesta con sintomas o luego de una sobredosis masiva. La diuresis forzada, alcalinizaci6n de la orina, hemodiali- sis o hemo perfusién pueden no ser utiles debido a la elevada uni6n a las proteinas.

Capsula

Consérvese a no mas de 30°C.

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los nifios. Su venta requiere receta médica. No se use en pacientes menores de 18 afios. No se use este medicamento durante el embarazo y la lactancia. Este producto contiene lactosa que puede producir reacciones de hipersensibilidad. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no debera conducir vehiculos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento debera ser indicado Unicamente bajo la supervisién de un médico especialista calificado. Reporte las sospechas de reacci6n adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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