DALARSEN® está indicado para el tratamiento de los síndromes dolorosos musculo- esqueléticos que se manifiestan con espasmos musculares e inflamación y en aquellos cuadros donde se requiera el empleo de un relajante muscular y un antiinflamatorio no esteroideo.

Para la combinación se realizó un estudio de caracterización farmacocinético de las cápsulas de liberación modificada conteniendo Meloxicam 15 mg y Tizanidina 2 mg (véase Tabla 1 y Tabla 2). La administración fue dosis única en condiciones de ayuno y la población de estudio involucró a 12 sujetos sanos de ambos géneros, donde se obtuvieron los siguientes parámetros: Tabla 1. Estadística descriptiva para los parámetros farmacocinéticos de Tizanidina cuando se administra en combinación con Meloxicam. Parámetro Farmacocinético Media Aritmética Error Estándar Tmáx (h) 3.83 0.34 Cmáx (ng/mL) 0.95 0.24 ABC0-t (h*ng/mL) 6.52 1.51 Constante de eliminación Ke (1/h) 0.14 0.01 Vida media de eliminación (h) 5.39 0.59 Volumen de Distribución (mL) 3,058.12 574.44 Tiempo Medio de Residencia TMR0-t (h) 6.26 0.35 Tabla 2. Estadística descriptiva para los parámetros farmacocinéticos de Meloxicam cuando se administra en combinación con Tizanidina. Parámetro Farmacocinético Media Aritmética Error Estándar Tmáx (h) 3.13 0.29 Cmáx (ng/mL) 1.88 96.5 ABC0-t (h*ng/mL) 41,317.6 3,453.18 Constante de eliminación Ke (1/h) 0.044 0.003 Vida media de eliminación (h) 16.22 0.88 Volumen de Distribución (mL) 8,350.6 377.83 Tiempo Medio de Residencia TMR0-t (h) 22.03 1.14 Absorción Tizanidina La Tizanidina se absorbe bien por el tracto gastrointestinal. Cuando se modifica su liberación, la biodisponibilidad es alrededor de 98%, con un extenso metabolismo de primer paso. Al administrarse con alimentos la Cmáx es alrededor de un tercio más elevada, pero esto no tiene ninguna relevancia clínica y el área bajo la curva (ABC) no se modifica significativamente. Meloxicam Después de la administración oral, su absorción es casi completa y no se modifica por la ingesta de alimentos, logrando una concentración máxima de 1.6 mcg/ml a los 50 minutos y la concentración plasmática máxima en un lapso de 6-9 horas. La dosificación diaria logra concentraciones plasmáticas máximas de 0.4-1.0 mcg/mL y 0.8-2 mcg/mL con 7.5 y 15 mg respectivamente, obteniéndose concentraciones en estado de equilibrio de 3 a 5 días. Distribución Tizanidina El volumen de distribución después de una dosis única convencional de 4 hasta 20 mg es de 2.4 L/kg. Su unión a proteínas plasmáticas es de 30%. Meloxicam Meloxicam tiene una buena penetración en el líquido sinovial logrando niveles equivalentes a la mitad de las concentraciones plasmáticas. Su unión a proteínas es del 99%. Metabolismo Tizanidina Cerca del 95% de la Tizanidina es metabolizada por el hígado. In vitro, se metaboliza principalmente por el citocromo P450 isoforma CYP1A2. Meloxicam Se metaboliza vía hepática por el CYP2C9 y CYP 3A4, y da lugar a 4 metabolitos inactivos. Con base en que los mecanismos involucrados en la farmacocinética de Meloxicam y Tizanidina no se ven comprometidos entre ellos, no se espera que exista interacción farmacocinética. Eliminación Tizanidina se elimina principalmente por la vía renal, su vida media de eliminación es de 2 a 4 horas, excretándose el 70% en forma de metabolitos inactivos y como fármaco inalterado en un 4.5% del total recuperado en la orina. Meloxicam se elimina por orina y heces. Su vida media de eliminación es de aproximadamente 20 horas Poblaciones especiales Tizanidina En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 25 mL/min), las concentraciones plasmáticas máximas son el doble de las que se observan en los voluntarios con función renal normal, y la vida media se prolonga hasta 14 horas aproximadamente dando por resultado un incremento del ABC de aproximadamente 6 veces. No se han realizado estudios en pacientes con alteración de la función hepática. Debido a que la Tizanidina se metaboliza ampliamente por el CYP1A2 en el hígado, la alteración de la función hepática compromete la exposición sistémica. En pacientes con insuficiencia renal terminal la dosis no deberá exceder a los 7.5 mg al día, por lo que DALARSEN® no es recomendable en estos casos. Farmacodinamia Tizanidina es un relajante del músculo esquelético que actúa centralmente. Su sitio de acción principal es la médula espinal, donde estimula los receptores presinápticos α2 e inhibe así la liberación de aminoácidos excitadores que estimulan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA). De este modo, se reduce el tono muscular mediante la inhibición de la transmisión de las señales polisinápticas en las interneuronas a nivel espinal, responsables del tono muscular aumentado. Además de sus propiedades como relajante muscular, la Tizanidina también ejerce un efecto analgésico central moderado. Meloxicam tiene un margen terapéutico superior a los demás AINES. In vivo inhibe la síntesis de prostaglandinas con una potencia mayor en el sitio de la inflamación y no sobre la mucosa gástrica o los riñones, lo que se debe a su mecanismo de acción específico, al inhibir selectivamente a la COX-2 en relación con la COX-1. Las evidencias demuestran que la inhibición COX-2 es la responsable de las acciones terapéuticas antiinflamatorias de los AINES, en tanto que la inhibición COX-1 es la responsable de los efectos a nivel gástrico y renal. Los estudios clínicos han demostrado una menor incidencia de efectos secundarios a nivel gastrointestinal incluyendo perforación, úlceras o sangrado con las dosis recomendadas de Meloxicam en comparación con dosis habituales de otros AINES. Se realizó un estudio clínico multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, longitudinal, en diferentes dosis de la combinación Meloxicam más Tizanidina comparado con un control activo en 270 pacientes con lumbalgia. En dicho estudio se evaluó la disminución de la intensidad del dolor por medio de una escala visual análoga, cuestionario Roland-Morris y Oswestry, demostrándose la eficacia y seguridad de DALARSEN®, al disminuir la intensidad de dolor y el puntaje de discapacidad. Fig. 1 Reducción de la intensidad de dolor posterior a la administración de 14 días de los tratamientos analgésicos del estudio en la población con lumbalgia aguda (media ± D.E.).

Hipersensibilidad conocida a la Tizanidina o al meloxicam. El empleo de Tizanidina con fluvoxamina o ciprofloxacino está contraindicado. No debe ser usado en pacientes en los que la administración previa de otros AINES haya dado lugar a manifestaciones de asma, angioedema o urticaria, úlcera péptica activa e insuficiencia hepática o renal severa. No se use durante el embarazo, lactancia y menores de 18 años.

No se recomienda el uso de DALARSEN® simultáneo con inhibidores del CYP1A2. En caso de resistencia al medicamento se recomienda al personal de salud suspender el uso de esta molécula y continuar el tratamiento con otro fármaco. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: los pacientes que noten somnolencia, mareos u otros signos o síntomas de hipotensión deben abstenerse de ejercer actividades que requieran un elevado grado de vigilancia, como son la conducción de vehículos o el manejo de máquinas. Al igual que con otros AINES, se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, o que se encuentren bajo tratamiento con anticoagulantes. Si llegara a presentarse úlcera péptica o sangrado gastrointestinal, el medicamento deberá suspenderse. Pueden suceder sangrados gastrointestinales, ulceraciones o perforaciones en cualquier momento durante el tratamiento con o sin síntomas de alarma o antecedentes de alteraciones gastrointestinales serias, se sugiere especial atención en pacientes de edad avanzada. En caso de presentarse reacciones severas en la piel como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica, deberá suspenderse el tratamiento. Los AINES pueden incrementar el riesgo de aparición de eventos trombóticos cardiovasculares serios, infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares agudos, los cuales pueden ser fatales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados. Se debe tener especial cuidado con los pacientes ancianos o pacientes con flujo sanguíneo renal o volumen sanguíneo disminuido, deshidratados, con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y una evidente enfermedad renal, aquellos que hayan recibido un diurético, inhibidores de ECA o antagonistas del receptor de angiotensina II o aquellos a los que se les hayan practicado una intervención quirúrgica mayor y que hayan presentado hipovolemia, ya que puede precipitarse una descompensación renal. No son necesarias las reducciones de la dosificación en pacientes con cirrosis hepática clínicamente estable. No se use este medicamento por más de 7 días. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento puede causar somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos ni operar maquinaria pesada durante su uso. En caso de resistencia al medicamento se recomienda al personal de salud suspender el uso de esta molécula y continuar el tratamiento con otro fármaco.

DALARSEN® no se use durante el embarazo o la lactancia.

Las reacciones adversas esperadas debidas a Tizanidina se han ordenado por orden de frecuencia, empezando por las más habituales, de acuerdo con la siguiente clasificación: muy común (>1/10), común (>1/10 y <1/100), poco común (>1/100 y <1/1000), rara (>1/10,000, <1,000), muy rara (< 1/10,000), incluidas las notificaciones aisladas. Sistema de clasificación de órganos Frecuencia Evento adverso Trastornos psiquiátricos Raros Alucinaciones Insomnio Trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso Comunes Somnolencia Mareo Trastornos cardiacos Comunes Bradicardia Trastornos vasculares Comunes Hipotensión Trastornos gastrointestinales Comunes Sequedad de boca Raros Náuseas Trastornos hepatobiliares Muy raros Hepatitis Insuficiencia hepática Trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo Raros Debilidad muscular Trastornos generales Comunes Fatiga Pruebas de laboratorio Raros Aumento de las transaminasas Las reacciones adversas esperadas debidas a Meloxicam son descritas a continuación: Sistema de clasificación de órganos Evento adverso Alteraciones de los sistemas linfático y sanguíneo Conteo de células sanguíneas anormal (incluido el conteo diferencial de células blancas) Leucopenia Trombocitopenia Anemia Alteraciones del sistema inmune Reacción anafiláctica Reacción anafilactoide Reacciones de hipersensibilidad Alteraciones psiquiátricas Estado confusional Desorientación Alteraciones del estado de ánimo Alteraciones del Sistema Nervioso Mareo Somnolencia Dolor de cabeza Alteraciones visuales Conjuntivitis Visión borrosa Alteraciones de oído y del sistema coclear Vértigo Tinnitus Alteraciones cardiacas Palpitaciones Alteraciones vasculares Incremento de la presión sanguínea Rubor Alteraciones del sistema respiratorio, torácico y mediastinal Asma en individuos alérgicos al ácido acetilsalicílico u otro AINE Alteraciones gastrointestinales Perforación gastrointestinal Hemorragia gastrointestinal oculta o macroscópica Úlcera gastroduodenal Colitis Gastritis Esofagitis Estomatitis Dolor abdominal Dispepsia Diarrea Náusea Vómito Constipación Flatulencia Eructos Alteraciones hepatobiliares Hepatitis Alteración en las pruebas de función hepática (por ejemplo: aumento de transaminasas o bilirrubina) Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo Necrólisis epidérmica tóxica Síndrome de Stevens-Johnson Angioedema Dermatitis bulosa Eritema multiforme Salpullido Urticaria Reacción de fotosensibilidad Prurito Alteraciones renales y urinarias Insuficiencia renal aguda Pruebas de función renal anormales (incremento de creatinina sérica y/o urea sérica) Alteraciones del aparato reproductor y de la mama Esterilidad femenina Ovulación retrasada Alteraciones generales Edema A continuación se describen los eventos adversos relacionados de la combinación de Tizanidina y Meloxicam, DALARSEN®, observados en un estudio clínico donde se incluyeron 270 pacientes. Evento adverso Frecuencia n (%) Vómito 1 (0.4%) Mareo 5 (1.9%) Náusea 5 (1.9%) Hipotensión 4 (1.5%) Cefalea 12 (4.4%) Somnolencia 20 (7.4%) Epigastralgia 2 (0.7%)

Tizanidina El uso concomitante de Tizanidina con fluvoxamina está contraindicado, ya que puede presentarse hipotensión clínicamente prolongada y significativa, acompañada de somnolencia, mareo y de una disminución de la función psicomotriz. No se recomienda la administración de Tizanidina con antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona) cimetidina, fluoroquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino) rofecoxib, anticonceptivos orales y ticlopidina. El alcohol y los sedantes pueden potenciar el efecto sedante de la Tizanidina. Meloxicam Glucocorticoides y salicilatos (ácido acetilsalicílico) en coadministración con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, pueden incrementar el riesgo de úlcera y sangrado gastrointestinal por efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su combinación. Anticoagulantes orales como Ticlopidina, heparina administrada por vía sistémica, trombolíticos e inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina aumentan el riesgo de sangrado. La administración de AINES se ha asociado al incremento de los niveles séricos de litio, lo cual puede originar valores tóxicos. Los AINES pueden reducir la secreción tubular del metotrexato aumentando así la concentración de éste en plasma. El riesgo de interacción entre AINES y el metotrexato se debe considerar en pacientes con dosis baja de metotrexato, especialmente en pacientes con función renal alterada. El uso de diuréticos en pacientes deshidratados, se ha asociado con un riesgo potencial de insuficiencia renal aguda cuando se combina con AINES. Se ha reportado una disminución en el efecto de los antihipertensivos debido a la inhibición de las prostaglandinas vasodilatadoras durante el tratamiento con AINES. Los AINES y los antagonistas de los receptores de angiotesina II, así como los inhibidores ECA, ejercen un efecto sinérgico en la disminución de la filtración glomerular. En pacientes con falla renal preexistente esto puede conducir a insuficiencia renal aguda. La colestiramina unida al meloxicam en el tracto gastrointestinal favorece su eliminación. La nefrotoxicidad de la ciclosporina puede intensificarse por el uso de AINES.

El tratamiento con DALARSEN® no debe iniciarse si los niveles séricos de SGPT o de SGOT sobrepasan el límite superior del rango normal al menos 3 veces.

Hasta el momento no se cuenta con información relacionada con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, ni sobre la fertilidad

Se recomienda administrar una cápsula de liberación prolongada de 15 mg de meloxicam / 2 mg de Tizanidina por la noche cada 24 horas por 7 días máximo.

Con dosis altas de Tizanidina se han reportado náuseas, vómito, hipotensión, prolongación del intervalo QT(c), mareos, somnolencia, miosis, inquietud, dificultad respiratoria, y coma. Se recomienda eliminar el fármaco ingerido mediante la administración repetida de altas dosis de carbón activado y medidas generales. En el caso de Meloxicam no existen datos de sobredosificación o de ingesta accidental, por lo que se recomienda vaciamiento gástrico y medidas generales de soporte. No se conoce ningún antídoto específico.

Cápsulas de Liberación prolongada

Consérvese a no más de 30°C. Protéjase de la luz

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx No se use durante en el embarazo o lactancia

Laboratorios Senosiain, S.A. de C.V. Camino a San Luis Rey No. 221, Ex – Hacienda Santa Rita, C.P. 38137, Celaya, Guanajuato, México. Reg. No. 444M2023 SSA IV